El Embrión Humano, un ser autónomo en comunicación con su madre desde sus primeros días de vida… Evidencias Científicas
Dr. José Manuel Madrazo Cabo*, Dr. Javier Marcó Bach**
*Médico-Cirujano, especialidad en Ginecología y Obstetricia, subespecialidad en Urología Ginecológica, Maestría en Ciencias Médicas. Coordinador Académico del Diplomado Médico de “Métodos para la detección de la Fertilidad” y alumno del Doctorado en Bioética, Facultad de Bioética- Universidad Anáhuac.
* Catedrático en Fisiología de la Universidad de Santiago (España) y Universidad Panamericana (México), Doctor en Ciencias y en Farmacología, investigador en endocrinología de la reproducción, Profesor del Diplomado Médico de “Métodos para la detección de la Fertilidad” Facultad de Bioética – Universidad Anáhuac.
En la actualidad los avances de la Ciencia Médica han permitido profundizar en el conocimiento del desarrollo embrionario desde la fecundación y demostrar que esta entidad biológica única está destinada a coordinar completamente su desarrollo y así sobrevivir en comunicación con su madre.
El inicio de esta comunicación se da antes de la fertilización, ya que en el espermatozoide existen receptores específicos (ZP1, ZP2, ZP3) para poder unirse a la zona pelúcida del ovocito, con la finalidad de promover la fecundación. Después de la penetración del espermatozoide, el óvulo fecundado protege su individualidad al inactivar dichos receptores, proceso llamado reacción zonal (38, 39, 42). Esto origina además la liberación de enzimas hidrolíticas por los gránulos corticales y la despolarización de la membrana del ovocito, con la liberación de calcio por la calmodulina y el consecuente aumento del calcio intracelular, para iniciar la síntesis de proteínas y finalizar la meiosis, con la liberación del segundo cuerpo polar (1).
Después de ello, los pro-núcleos femenino y masculino, cada uno con 23 cromosomas, se alinean para fusionar su material genético y generar en el embrión resultante su identidad biológica, como ser único e irrepetible en el mundo vivo. El embrión tiene un nuevo genoma con 46 cromosomas, cuyos genes contienen la información completa para el desarrollo de una nueva vida. Actualmente se sabe que es importante que la información genética provenga en parte del padre y en parte de la madre por el fenómeno denominado impronta genética (imprinting o sello). Se debe a que hay unos 200 genes que en el espermatozoide están encendidos para el desarrollo de la placenta, mientras que en el ovocito están encendidos para el desarrollo del embrión, de forma que sin esa complementaridad de los gametos hay problemas, ya que no se produce un desarrollo embrional normal (2).
El nuevo genoma del embrión recién formado contiene la información necesaria para promover la producción de mediadores orgánicos, tanto en el embrión como en la madre, para que por estímulo del embrión, logre implantarse en el interior del útero y continuar su desarrollo. El proceso de implantación es sumamente sensible al entorno que le rodea, que promueve la integración de múltiples factores, y donde cada uno de los pasos requiere de una gran precisión, lo que hace muy complicado el estudio experimental del proceso de implantación del embrión humano. Pero a pesar de ello, el proceso de la reproducción humana está lejos de garantizar el éxito del desarrollo y la supervivencia de dicho ser autónomo, ya que se ha observado que se pierde el 46% de los embarazos antes de ser detectados clínicamente y cerca del 15% de los embarazos detectados clínicamente, culminan en abortos en el primer trimestre. Las pérdidas obedecen a un proceso de selección natural, regido por leyes aún no bien conocidas. Se ha observado que de los abortos del primer trimestre, del 50 al 60% tienen anomalías cromosómicas, y que de los embriones concebidos el 7.5% poseen anomalías cromosómicas. Sin embargo, gracias a este proceso regulatorio, sólo uno de cada 200 nacimientos (0.5%) poseen anomalías cromosómicas (1).
Un requisito indispensable para la implantación es la ruptura de la zona pelúcida o “hatching”, siendo el blastocisto capaz de romper la zona pelúcida en el interior del útero, in vitro o en lugares ectópicos, lo que indica que no se necesita de la participación obligada del endometrio para lograrse dar este proceso fisiológico (3).
El embrión desde el primer día del embarazo promueve la producción y la liberación por el ovario del factor temprano del embarazo, mismo que a partir del día 6 o 7 lo produce el propio embrión. Este factor tiene propiedades inmunosupresoras y está asociado con el crecimiento y la proliferación celular. A su vez, el proceso de proliferación celular no se da de manera asincrónica, sino que desde la etapa de blastómera del embrión existe una importante “comunicación celular” por medio de uniones tipo gap (gap junctions), semejantes a los desmosomas primarios (1, 3).
El embrión obtiene su fuente de energía para su desarrollo mediante la síntesis de ATP, a partir del metabolismo de los monosacáridos, siendo los principales sustratos el piruvato, lactato y glucosa. Inicialmente utiliza el piruvato, ya que su contenido es mayor en la trompa, requiriendo posteriormente al llegar al endometrio de glucosa, por lo que es capaz de modificar su metabolismo para su desarrollo. El embrión dispone además de sistemas de transporte de aminoácidos y es capaz de sintetizar lípidos de novo. Por lo tanto, el embrión modula su metabolismo en función de los sustratos que el ambiente materno le proporciona para su desarrollo, de igual manera como lo hacemos los seres humanos ya nacidos (3).
Por otro lado, sabemos que el estímulo promotor de la continuidad del embarazo durante las primeras semanas, es la producción de progesterona por el cuerpo lúteo de la madre, que a su vez depende de la presencia de la hormona gonadotropina coriónica (HCG), secretada por el embrión. Se ha demostrado que el embrión promueve la producción de esta hormona al inicio de su desarrollo, ya que se puede detectar la presencia de RNA mensajero para la transcripción de la HCG en embriones en el estadio de 6 a 8 células, lo que es una evidencia de la producción de HCG por el embrión antes de la implantación (1). Desde ese momento, la expresión del genoma embrionario es una realidad, lo que inicia la producción de factores que propician el desarrollo autónomo del embrión, como veremos a continuación (3).
Sabemos que la fase lútea media, que va de los días 20 a 24 del ciclo, es la etapa idónea para implantación, denominándose como la ventana de recepción endometrial para el embrión. Pero la implantación se puede producir gracias a la presencia de HCG producida por el embrión, que mantiene el cuerpo lúteo materno, que es de vital importancia en las primeras 7 a 9 semanas. Se ha visto que utilizando anticuerpos anti-HCG se produce el aborto en primates (3), indicando la necesidad de la HCG producida por el embrión.
Se desconocen los mecanismos de señalización que permiten que el embrión reconozca el sitio adecuado para la implantación, pero parece que las prostaglandinas tienen un papel importante y favorecen el reconocimiento. Así, en conejos y roedores se ha visto que la implantación puede ser interrumpida con la inyección de inhibidores de prostaglandinas, como la indometacina, que previene la permeabilidad vascular endometrial necesaria para la implantación. Además se ha demostrado que hay un aumento en los niveles de prostaglandinas en el sitio de la implantación, pero también se incrementa la producción de las mismas en los blastocistos de roedores, conejos, ovejas y vacas. Por otro lado, se cree que el factor de agregación plaquetario producido por el embrión promueve la síntesis de prostaglandinas en el sitio de implantación, indicando nuevamente la importancia de los estímulos embrionarios para su propio desarrollo (1).
También se ha demostrado en roedores que la primera respuesta del endometrio al blastocisto es el aumento de la permeabilidad capilar en el lugar donde se producirá la adhesión, esto es, la unión entre el embrión y la madre. Esta reacción se produce desde 24 horas antes del contacto real entre ambas estructuras, y está desencadenada por la producción local de prostaglandinas PGE-2 y PGF-2alfa, indicando que debe haber un sistema de comunicación materno-embrionario (3).
Antes de que se realice la aposición del embrión en el endometrio, se produce en la superficie del embrión la unión de lectina, concavalina A, fibronectina y laminina, a fin de promover su adhesión en el endometrio. Una vez que el embrión se acerca a la superficie epitelial del endometrio las microvellosidades de la superficie del embrión se aplanan para interdigitarse con las células del endometrio. Con esto, se cree que se inicia un proceso de comunicación materno-embrión (1, 3).
A su vez, el trofoblasto del embrión inicia un proceso de fagocitosis de las células endometriales muertas mediante enzimas como: la colagenasa y el activador de plasminógeno, a fin de encontrar un lugar entre la matriz intercelular del epitelio endometrial. Por otro lado, la producción de HCG por el embrión inhibe parcialmente la producción de urokinasa y proteasas por el trofoblasto, regulando de esta manera su proliferación celular y desarrollo, a fin de no invadir de manera incontrolada el organismo materno. Además de estos procesos regulatorios de la implantación, se ha observado que el trofoblasto produce un activador del plasminógeno-uroquinasa (u-PA) y posee receptores para u-PA, originando un efecto proteolítico justo en el frente de la zona de avance del trofoblasto. En modelos animales en los que se ha introducido una mutación en el gen que codifica esta enzima, la invasión normal trofoblástica no se produce (1, 3).
La decidualización del endometrio favorece la implantación. Se cree que la reacción decidual se puede realizar por diversos factores, entre ellos parece que el embrión promueve esta reacción con la liberación de CO2 y de histamina, ya que la administración de antihistamínicos previene la reacción decidual en ratas, indicando que la histamina también puede iniciar la reacción decidual. En humanos, el blastocisto se implanta en un estroma sin decidualizar y la decidualización ocurre en unos pocos días, extendiéndose a todo el endometrio y formando la denominada decidua. Por diversos estudios se sabe que la decidualización no es imprescindible para la implantación embrionaria, sino que ocurre durante la implantación y es regulada en parte por la presencia del blastocisto implantatorio (1, 3).
Diversos componentes de la inflamación juegan un papel importante en el proceso de adhesión de la implantación. Se ha visto que la producción de citocinas (IL-1 y CSF-1) por el tejido endometrial “limitan la proliferación del trofoblasto” y permiten la adhesión. Así, los blastocistos de animales no-kout para CSF-1 son incapaces de adherirse al endometrio, pero si se les inyecta CSF-1, entonces se implantan normalmente (1, 3). La IL-1 alfa y la beta son secretadas por el embrión in vitro, y altas concentraciones de estas citocinas parece que favorece la implantación al activar la lisis celular del trofoblasto, mientras que la administración de sus antagonistas es un factor negativo para la implantación satisfactoria. Así, la inyección intraperitoneal en ratonas de niveles elevados de un antagonista de la IL-1 beta en el tercer día de embarazo en ratonas, produce una disminución significativa de implantaciones (6.7%), respecto a animales no inyectados o inyectados con buffer (59 y 74% respectivamente de implantaciones). (3)
Se ha propuesto también que el factor de crecimiento transformador beta (TGF-) puede controlar la invasión del trofoblasto, al estimular la producción de metaloproteasas, que son proteasas que permiten la ruptura celular de la decidua para la penetración del embrión. También estimula la producción de un inhibidor del activador del plasminógeno, que regula la permeabilidad vascular y el intercambio de sangre entre la madre y el embrión. Además se ha visto que el TGF- es capaz de transformar el citotrofoblasto invasor en el sincitiotrofoblasto no invasor, que es quien produce la HCG y realiza a su vez su propia diferenciación celular y proliferación. Por otra parte, la producción de integrina B3 endometrial, que favorece la adhesión embrionaria, es inducida por la producción de IL-1 por el embrión (3). Con estas evidencias, queda claro como el embrión es capaz de autodeterminar su desarrollo, por medio de una comunicación estrecha con su madre.
Por último hay que señalar que, a pesar de presentar la madre y el embrión cargas genéticas diferentes y por lo tanto el embrión ser un sujeto extraño en la madre, no existe rechazo por la madre. Ello se debe a mecanismos de inmunoregulación, que controlan la respuesta entre el blastocisto y el tejido endometrial de la madre. Los sistemas de histocompatibilidad clase I (HLA-A, B, C) y clase II (HLA DR, DQ, DP) lo poseen todas las células nucleadas del organismo y son los que van a proporcionar su identidad inmunológica. El trofoblasto se encuentra entre la madre y el embrión durante todo el embarazo y carece de estos sistemas de antígenos de transplante. Sus células sólo expresan unos tipos de antígenos no clásicos, denominados HLA G y C, que le proporcionan su identidad y además evitan el rechazo inmunológico. Se sabe bien que las células NK poseen la función de reconocer los antígenos propios, de tal manera que al encontrar células que poseen antígenos HLA-C, no atacarán esas células. Por otro lado, los linfocitos T, al no contar con el ligando necesario para detectar como extraños a los antígenos G, no son capaces de atacar las células embrionarias (4). Un segundo mecanismo descrito depende de que ambos compartimentos (decidua y trofoblasto) comparten idénticos receptores, como el IL-1R tI, que se localiza en el sincitiotrofoblasto, justo en la interfaz materno fetal (colágena). Su ligando IL-B es producido tanto por el citotrofoblasto como por las células deciduales, de forma que la misma proteína producida por ambos va a activar un único receptor situado justo entre ellos (3,4).
Conclusiones
En base a los hallazgos mostrados, podemos observar con claridad como los avances de la Ciencia han permitido profundizar en el conocimiento del desarrollo embrionario desde la fecundación, y demostrar que esta entidad biológica única, está destinada a coordinar su desarrollo en comunicación con su madre.
El genoma humano contiene la información genética necesaria para la producción de mediadores, tanto embrionarios y maternos, y así, promover su desarrollo.
A pesar de presentar tanto la madre y el embrión cargas genéticas diferentes, éste no es rechazado por ella como un sujeto extraño y además puede regular su desarrollo, a fin de evitar su invasión al organismo materno.
Bibliografía
1. Speroff L. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 5a. Edición. Baltimore Williams and Wilkins 1994.
2. Lewin B. Genes VII. 7a. Ed. New York. Oxford University Press. 2000
3. Pellicer A, Simón C. Implantación embrionaria. Cuadernos de Medicina Reproductiva. 1rst Edition Madrid Ed. Médica Panamericana. 1997 Volumen 3; No. 1
4. Loke Y, King A. Human Implantation. Cell biology and Inmunology. 1rst Edition Melbourne Cambridge University Press 1995
YO SE QUE ESTA UN POCO LARGO PERO LEANLO
